Antidepresiva léčí anebo vytváří abnormální stavy mozku?

Joanna Moncrieff, David Cohen

Termín antidepresivum odkazuje k léku, který pomáhá napravit určité biologické abnormality, které vedou k příznakům deprese. Tato věta je příkladem modelu psychotropního působení léků, který jsme nazvali model "zaměřený na nemoc" (disease-centered model). Byl vytvořen podle paradigmatických situací v obecné medicíně - podobně jako použití inzulinu při cukrovce, antibiotik při infekci, chemoterapie při rakovině - model zaměřený na nemoc předpokládá, že antidepresiva pomáhají obnovit normální fungování působením na neuropatologii deprese nebo jejích symptomů.

V protikladu k tomuto modelu navrhujeme v tomto článku, že alternativní model "zaměřený na účinnou látku" (drug-centered model) může lépe vysvětlit účinky léků pozorované v psychiatrickém kontextu. Tento model zaměřený na účinnou látku předpokládá, že namísto úlevy od hypotetické biochemické abnormality, léky samy o sobě způsobují abnormální stavy, které mohou shodou okolností vést k úlevě od psychiatrických symptomů. Uvolňující účinky alkoholu mohou přinést úlevu v případě sociální fobie, ale to neznamená, že alkohol napravuje chemickou nerovnováhu skrývající se za sociální fobií. Sedativní působení některých léků může zmírnit silné rozrušení, které je přítomné v mnoha akutních psychiatrických situacích. Léky, které způsobují apatii, jako neuroleptika nebo opiáty, mohou pomoci snížit napětí při psychotické atace.

Model zaměřený na nemoc vede v rámci psychiatrie výzkumníky k tomu, aby odvozovali účinky antidepresiv ze skóre, kterého dosahují pacienti na symptomy hodnotících škálách, o nichž se předpokládá, že dokážou posoudit projevy nemoci.  Model zaměřený na účinnou látku naproti tomu navrhuje, aby tělesné a subjektivní účinky léků byly zkoumány samy o sobě. Tyto účinky zahrnují různé formy zklidnění, stimulace a velkou škálu biopsychologických stavů. V závislosti na individuálních sklonech a konkrétní situaci (včetně emocionálního stavu osoby v době podání léku), intoxikace některými léky vyvolává euforii nebo zlepšení nálady. Z důvodu rozvoje lékové tolerance však euforizující účinky nezůstávají při dlouhodobém užívání stejné. Kdyby se prokázalo, že antidepresiva nebo jakékoli jiné psychotropní látky zlepšují v případě depresivních emocionálních stavů náladu dlouhodobě a s nezměněnou intenzitou, odlišilo by je to od psychotropních látek způsobujících euforii, a mohlo by to prokázat jejich jedinečné působení u depresivních pacientů.

Hlavní předpoklady dvou modelů psychotropního působení léků

Model zaměřený na nemoc                 Model zaměřený na účinnou látku

Léky upravují abnormální stav mozku                                 Léky vytváří abnormální stav mozku

Léčivé účinky se odvozují                                                          Léčivé účinky jsou náhodné

od předpokládané patologie mozku                                      a závisí na sociálním kontextu

Léky působí jinak na nemocné osoby                                   Léky působí stejně na nemocné

a jinak na dobrovolníky                                                            i na dobrovolníky

Paradigma: inzulin při diabetu                                              Paradigma: alkohol při sociální úzkosti

Hodnocení alternativních modelů

Model zaměřený na nemoc byl v psychiatrii zřídka podroben přímému zkoumání. Předtím, než tento přístup převzal vládu, což začalo v 60. letech 20. století, se většinou používal model zaměřený na účinnou látku. Model zaměřený na nemoc by mohl být uznán v případě, že (1) patologie psychiatrických stavů nebo symptomů by byla popsána nezávisle na charakteristice působení léku a účinky léku by mohly být odvozeny od této patologie; (2) hodnotící škály používané k posouzení působení léku v klinických pokusech by spolehlivě zjišťovaly změny v projevech hlavního procesu nemoci, spíše než zaznamenávaly účinky léku; (3) modely psychiatrických stavů u zvířat by vedly k rozlišení účinků jednotlivých léků; (4) léky, o kterých se předpokládá, že působí specifickým způsobem za určitých podmínek, by se ukázaly být nadřazené lékům, o kterých se přepokládá, že mají nespecifické účinky; (5) zdraví dobrovolníci by vykazovali jiné nebo chybějící soubory účinků ve srovnání s diagnostikovanými pacienty, protože by se očekávalo, že léky vykazují své léčivé účinky pouze v nemocném nervovém systému; a (6) rozšířené užívání léků, o nichž se předpokládá, že působí na konkrétní nemoci, by vedlo k prokazatelnému zlepšení projevů psychických poruch v krátkodobém či dlouhodobém časovém horizontu.

Nepřítomnost těchto důkazů by měla vést k tomu, že modelem, který by měl být přednostně využíván při vědeckém zkoumání, a přinést pokrok v léčení, je model zaměřený na účinnou látku.

Důkazy pro "na nemoc zaměřený model" účinku antidepresiv

Patologie deprese - monoaminová hypotéza.

O antidepresivech se předpokládá, že uskutečňují svůj léčivý účinek působením na monoaminy v mozku, o kterých se předpokládá, že jsou důležitými faktory ovlivňujícími náladu.  Avšak, v uzavřeném kruhu logického uvažování, monoaminová teorie deprese byla sama formulována především jako reakce na pozorování, že starší antidepresiva zvyšovala hladiny monoaminů v mozku.

Nezávislé důkazy nepotvrdily, že by při depresi šlo o nějakou abnormalitu monoaminů. Například jsou rozporuplné nálezy výzkumných studií využívajících metody zobrazování mozku při zkoumání serotoninových abnormalit. Někteří objevili sníženou vazebnou schopnost serotoninového receptoru 1A u depresivních pacientů, kteří neužívali léky, což je v souladu s hypotézou, že selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (léky typu SSRI) zlepšují depresi tím, že upravují nedostatek serotoninové aktivity. Jiné studie však nenalezly rozdíl mezi pacienty, kteří neužívali léky a kontrolní skupinou, nebo [zjistily] zvýšený vazebný potenciál u depresivních pacientů. Posmrtné nálezy změn na úrovni receptorů u lidí, kteří spáchali sebevraždu, také nepřinesly shodné závěry. V některých výzkumech s pacienty, kteří překonali depresi, vedlo pokusné snížení hladiny typtofanu k přechodnému nárůstu depresivních symptomů. Nicméně tyto výsledky nebyly potvrzeny ve studiích s dobrovolníky a jejich efekt se zdá být závislý na předchozím užívání léků typu SSRI. Výzkum katecholaminů (noradrenalin a adrenalin) je podobně matoucí a nedochází k jednoznačným závěrům.

Hodnotící škály pro depresi.

Tyto škály obsahují položky, které neplatí výlučně pro depresi, včetně dotazů na potíže se spánkem, úzkosti, rozrušení a stížnosti na tělesné obtíže. Je pravděpodobné, že tyto symptomy budou reagovat na nespecifický sedativní účinek, který se vyskytuje u většiny tricyklických (TCA) a některých dalších antidepresiv. Takže je možné, že změny v bodovém skóre na hodnotících škálách odráží pouze účinky vyvolané léky.

Antidepresiva versus ostatní léky.

Mnoho léků, které se běžně nepovažují za antidepresiva, vykazuje účinky srovnatelné s antidepresivy, pokud jsou podány depresivním pacientům v rámci randomizovaných kontrolovaných studií. Patří mezi ně benzodiazepiny, opiáty, buspiron, stimulanty, reserpin a další antipsychotika.

Výzkumné studie se zdravými dobrovolníky.

Fakt, že to vypadá, že antidepresiva nezlepšují náladu u zdravých dobrovolníků, by mohl vést k závěru, že účinkují pouze při konkrétní nemoci. Ovšem vzhledem k povaze hodnotících škál deprese (viz výše) není jasné, jestli antidepresiva ovlivňují u depresivních lidí právě konkrétně náladu. Jakýkoli jejich účinek, který převyšuje účinek placeba, by mohl být také přisouzen zesílenému placebo efektu (viz níže). Ačkoli existují zprávy o zlepšení spánku u lidí s depresí, kterým byly podány léky typu SSRI, ve srovnání s dobrovolníky, kteří hlásili po podání SSRI naopak zhoršení spánku, obecně platí, že vedlejší účinky ve studiích s pacienty jsou konzistentní s účinky u dobrovolníků. Například tricyklická antidepresiva vykazují zklidňující účinek a zhoršení poznávacích schopností, zatímco léky typu SSRI přináší gastrointestinální potíže a ospalost, a to jak u pacientů, tak u zdravých dobrovolníků.

Doba trvání deprese.

Existuje málo důkazů mimo randomizované kontrolované studie, že by se délka trvání deprese měnila v důsledku užívání antidepresiv. Nedávný výrazný nárůst užívání antidepresiv byl provázen zvýšením výskytu a délky trvání depresivních epizod a rostoucí mírou pracovní neschopnosti. Nezaslepené studie také ukázaly, že depresivní epizody jsou častější, a trvají déle u lidí, kteří užívají antidepresiva, v porovnání s těmi, kteří je neužívají, a že pracovní absence je delší, ačkoli tento výsledek by byl zčásti pravděpodobně vysvětlitelný úrovní závažnosti deprese (je pravděpodobné, že pacienti, kteří užívají antidepresiva tak činí proto, že jejich potíže jsou závažnější). Výzkumy dlouhodobě sledující osoby, které se léčí pro depresi, ukazují, že velmi často se tito lidé nevyléčili anebo se jejich nemoc vrátila.

Co antidepresiva skutečně dělají?

Vzhledem k tomu, že antidepresiva pocházejí z mnoha různých chemických tříd, lze očekávat, že budou vyvolávat různé druhy účinků.

Většina tricyklických antidepresiv má silné sedativní účinky a zhoršuje poznávací a motorické schopnosti: amitriptylin způsobuje výrazné zpomalení EEG, podobně jako chlorpromazin. Trazodon, mianserin a mirtazapin vedou také ke zklidnění a k narušení kognitivních schopností. Výzkum léků typu SSRI ukázal, že "u zdravých osob nedochází k výrazným účinkům". Studie s dobrovolníky, kteří si vzali jednorázovou dávku, ukázal zlepšení výsledků v testu pozornosti a rychlosti reakce, stejně jako zhoršení spánku, což naznačuje lehký stimulační efekt. Výzkumy s dobrovolníky, kteří užívali opakované dávky po dobu dnů nebo týdnů, ukázaly buď žádný rozdíl oproti placebu, nebo zhoršení soustředění, bdělosti a paměti, a přinesly zjištění o ospalosti v porovnání s placebem, což naznačuje, že léky typu SSRI mají lehké sedativní účinky. Výzkumné studie s pacienty svědčí o tom, že SSRI mohou někdy způsobit krajně nepříjemný stav neklidu a rozrušení, což se může podobat akatizii vyvolané neuroleptiky. Často SSRI také způsobovaly subjektivní ospalost nebo zklidnění. Proto je obtížné charakterizovat celkové účinky léků typu SSRI, protože mohou mít současně lehce povzbuzující i zklidňující účinky. Reboxetin se ukázal být v jednom výzkumu s dobrovolníky subjektivně mírně stimulující nebo "povzbuzující energii".

Ve výzkumných studiích s dobrovolníky se měření nálady specificky zaměřuje na subjektivní pocity, a buď nebyly zjištěny žádné účinky po užití antidepresiv nebo byla zjištěna dysforie. Dva výzkumy s dobrovolníky ukázaly mírně zvýšené vnímání pozitivních emocionálních stavů a snížené vnímání negativních emocionálních stavů ve srovnání s placebem. Jiný výzkum zjistil sníženou míru reakce na negativní události. Bez porovnání s jinými léky však nemůžeme vědět, jestli se jedná o specifické účinky testovaného antidepresiva, nebo prostě o důsledky intoxikace. Je možné, že některá antidepresiva sdílí s opiáty a neuroleptiky výrazný citově otupující účinek. Případně mohou stavy vyvolané léky nevyhraněným způsobem snižovat emocionální citlivost.

Účinky léků v klinických výzkumných studiích

Randomizované kontrolované studie antidepresiv podávají zprávy o tom, že zkoumané osoby, které užívaly léky, vykazovali větší zlepšení v počtu dosažených bodů na hodnotících škálách deprese než osoby, které užívaly placebo. Nicméně tento rozdíl se v nedávných metaanalýzách ukázal být malý - kolem dvou bodů na Hamiltonově škále pro depresi nebo malé rozdíly v úrovni zlepšení. Účinky léků se mohou podílet na tomto rozdílu několika způsoby. Například na Hamiltonově škále pro depresi je možné ve třech položkách dotazujících se na spánek, dvou na úzkost a jedné na neklid dosáhnout celkem až 16 bodů (celkový počet bodů mezi 19 - 22 na této škále znamená závažnou depresi). V těchto položkách by jakýkoli lék se sedativními účinky pravděpodobně překonal placebo.

Navíc vzhledem k tomu, že inertní placeba se zdaleka nepřibližují šíři a intenzitě účinků, které vyvolávají aktivně působící léky (včetně vedlejších účinků), randomizované studie psychotropních léků využívající inertní placeba (spíše než aktivní placeba, která napodobují vedlejší účinky léků) nejsou skutečně slepé. V tomto případě jsou účinky u lidí užívajících antidepresiva pravděpodobně předmětem vyšších očekávání ve srovnání s těmi, kteří užívají inertní placebo. Tento "zesílený placebo efekt" může být ještě vyšší u lidí, kteří v minulosti užívali antidepresiva, a nereagovali na ně negativně; moderní klinické studie mají tendenci dávat těmto pacientům přednost před ostatními.

Takže výsledky randomizovaných kontrolovaných studií nemohou potvrdit, že antidepresiva mají u pacientů specifický účinek v podobě zlepšení nálady. To je v souladu se zjištěními, že nezlepšují náladu ani v případě dobrovolníků. Léky, které jsou známé tím, že vyvolávají časově omezený pocit euforie, vyžadují k udržení tohoto účinku zvyšující se dávky (tolerance), a jsou spojeny s kompenzační dysforií v případě vysazení. Léky jako antipsychotika způsobují dysforii a různé depresivní stavy. Zdá se, že neexistují přesvědčivé důkazy o tom, že by jakýkoli lék vedl k trvalému zlepšení nálady.

Klinické a teoretické implikace

Představa, že antidepresiva účinkují na určité biologické stavy, které způsobují depresi, ospravedlňuje na nemoc zaměřený model deprese a způsob její léčby v rámci lékařské vědy. Proto opuštění tohoto modelu působení antidepresiv přímo zpochybňuje pojem deprese jako nemoci s biologickou příčinou. Argumenty, které jsou tu představeny, podporují tvrzení, že medicínský koncept deprese zamlžuje rozmanitost potíží a prožitků, které bývají tímto pojmem označeny, a [vede k tomu, že] sociální vysvětlení této nemoci a sociální intervence jsou podceňovány. Naopak, "na účinnou látku zaměřený" model umožňuje vzít v úvahu léčení za pomoci léků, aniž by bylo nezbytné přijmout "model zaměřený na nemoc."

Model zaměřený na účinnou látku předpokládá, že účinky léků nemohou být jednoduše rozděleny na "léčivé" a "nežádoucí", protože ten samý účinek může mít žádoucí i nežádoucí důsledky. Neuroleptiky vyvolaná apatie a zklidnění mohou pomoci při akutní psychóze, ale dlouhodobě mohou ztěžovat uzdravení. Vyšší míra pasivity u dítěte užívajícího stimulanty může pomoci ve školní třídě, ale nikoli na letním táboře. Užívání léků je vždy otázkou jemného vyvažování a prožitky pacientů mají nejvyšší důležitost při rozhodování, jestli zisk převyšuje ztrátu. Toto rozhodování vyžaduje, aby pacienti a lékaři spolupracovali při hledání toho, v čem přesně pacient doufá, že mu léky pomohou, aby poté mohl být na základě známých účinků léků nalezen pro pacienta ten nejvhodnější.

Pokud použijeme při léčbě deprese přístup zaměřený na účinnou látku, docházíme k závěru, že žádné dosud známé účinky léků včetně antidepresiv pravděpodobně nedělají při dlouhodobém užívání víc užitku než škody. Při krátkodobém užívání mohou sedativní účinky některých léků pomoci lidem, kteří se nachází v akutní úzkosti, jsou silně rozrušení, nebo mají potíže se spánkem. Běžná praxe krátkodobého předepisování nízkých dávek sedativních tricyklických antidepresiv, pro kterou byli praktičtí lékaři často kritizováni, může tedy být rozumným přístupem. Podobně může být ospravedlněno předepsání benzodiazepinů na omezenou dobu, pokud se současně nezapomíná na problém závislosti. Na druhé straně lze pochybovat o tom, nakolik je užitečná a vítaná psychická apatie, kterou způsobují některé skupiny léků (a možná některá antidepresiva).

Závěr

Mnoho pacientů je vedeno svými lékaři a reklamou, aby uvěřili, že antidepresiva působí na biologickou příčinu jejich depresivního stavu tím, že napraví "chemickou nerovnováhu". Naše analýza naopak ukazuje, že neexistují žádné specifické léky proti depresi, že většinu krátkodobých účinků antidepresiv má mnoho dalších léků, a že ani nebylo prokázáno, že by dlouhodobé léčení antidepresivy nebo jinými léky vedlo k trvalému zlepšení nálady. Navrhujeme, aby byl výraz "antidepresivum" opuštěn. Popsali jsme alternativní, na účinnou látku zaměřený model účinku léků, který je v souladu s demedikalizovaným přístupem k depresi.

Zdroj:

Moncrieff J, Cohen D (2006) Do Antidepressants Cure or Create Abnormal Brain States? PLoS Med 3(7): e240. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030240